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转载 | 干扰素的翻身?Lambda三期结果公布,最高可降低60%新冠死亡风险

2022-03-21

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本文转载自 公众号 | 同写意

文 | 写意君


在全球对抗新冠疫情的各类疗法中,中和抗体、小分子甚至中药都占有一席之地,似乎唯独曾站在同一起跑线的干扰素(IFN),迟迟未见获批。随着lambda(λ)干扰素三期临床结果出炉,希望重新浮现。

3月17日,Eiger对外公布了单剂量聚乙二醇干扰素Lambda用于新冠治疗的三期临床数据。在这项名为TOGETHER的研究,Lambda显著降低了新冠的进展风险。

具体来看,在首次出现症状7天内接受治疗的新冠患者中,与安慰剂组相比,Lambda组的新冠相关住院或急诊风险降低了50%主要终点)。值得注意的是,当症状出现3天内使用Lambda治疗,观察到更高的获益,住院或死亡率降低60%

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Eiger的新闻稿还透露,Lambda在主要终点上高度优于安慰剂,其优势概率为99.91%,超过了预先设定的优势阈值97.6%。

此外,Eiger也对所有试验患者进行了新冠病毒测序。Lambda在所有测试变异株上都达到主要终点,包括Omicron。基于这些数据,Eiger相信Lambda干扰素具备对抗任何新出现的变异株潜力

“在这项以接种疫苗为主的人群的临床研究中,Lambda证明了与新冠相关的住院或死亡风险的降低,这是其他任何研究药物都没有实现的,”TOGETHER的首席研究员Edward Mills博士认为,“这是一个改变游戏规则的事件。”

援引Eiger的说法,TOGETHER在非住院新冠患者中评估了11种不同的治疗药物,Lambda与安慰剂的对比评估是迄今为止新冠疗法的第二大研究。入组标准要求所有患者均为轻度或中度新冠确诊,并在症状出现7天内随机分组。

此项研究招募的患者不论新冠病毒变异株,并且,根据最终分析1936名患者的数据,其中84%的患者至少接受了一剂新冠疫苗

受此影响,Eiger的股价当日上涨了40%。

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① 同为干扰素,治疗新冠为何成败有别

1966年,科学家发现干扰素的抗病毒机制、免疫调控和抗肿瘤作用。到1986年,FDA首次批准IFN-α用于治疗慢性乙型肝炎。乙型肝炎病毒之外,干扰素在丙型肝炎病毒、人类疱疹病毒-8、人乳头瘤病毒等方面的作用也逐步取得突破。

具体到机制上,干扰素通过与人体细胞表面的受体结合,刺激细胞表达多种抗病毒蛋白,影响细胞代谢过程,包括降解病毒RNA,并抑制病毒RNA和蛋白质的合成。换言之,干扰素抗病毒的作用不针对特异的病毒, 而是作用在宿主上,这也决定了干扰素的广谱抗病毒活性,让其在新冠疫情之初备受看好

在国内,华中科技大学同济医学院附属协和医院、郑州大学第一附属医院、哈尔滨市传染病医院等医疗机构,都曾在新冠患者的治疗用方面加入干扰素,吸入式干扰素IFN-α也被写进当时的新冠诊疗指南里。

2020年3月,美国得克萨斯大学的研究团队也发表了相关成果,通过在无法产生干扰素应答的Vero细胞中加入干扰素,证实IFN-α对新冠病毒的抑制作用,且高剂量时可完全抑制病毒。另一个实验也证实,干扰素在体外能够有效抑制新型冠状病毒复制,且呈剂量依赖关系。

然而,直至新冠疫情爆发以来的第三年,市面上仍未有一款干扰素获批用于新冠治疗。WHO此前的一项大规模三期临床试验结果(SOLIDARITY研究),或许可以视作干扰素治疗新冠的艰难探索的一个注脚。根据这项在30个国家的405家医院开展的研究,11330名成人新冠患者接受了随机分组,其中2063名接受IFN-β-1a(包括651名联合洛匹那韦),研究的主要终点为患者死亡率。不幸的是,最终2050例接受干扰素治疗的患者中有243例死亡,对照组2050例中有216例死亡(比率比为1.16)。

2月21日,Synairgen宣布SNG001(吸入型β干扰素)在治疗新冠的三期临床(SPRINTER研究)错过终点,股价一度跳水84.11%,市值约剩0.5亿英镑,也让干扰素的应用徒增曲折。但此次Lambda三期临床的成功,或将打开干扰素治疗新冠病毒感染的新局面。

为什么同是干扰素, 有的三期临床能成功,有的却失败了?2021年9月刊登在Cell上的一篇文章提供了一些启发(The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19)。

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首先,SOLIDARITY和SPRINTER研究使用的都是β干扰素。从分类上说,β干扰素和常用的α干扰素都属于I型干扰素,除了抗病毒的作用,它们还能上调多种炎症因子。换言之,用I型干扰素治疗新冠这种极易引起“细胞因子风暴”的急性呼吸道感染是有风险的。

与之相反,作为一种III型干扰素,Lambda由于没有I型干扰素的强促炎作用,可以在抑制病毒复制的同时,阻止“细胞因子风暴”的发展,从而使患者不会进展到重症。

其次,对参与试验患者的选择也至关重要。干扰素是人体天然免疫的一部分,属于早期抗病毒防线,因此适用于早期感染者。

SNG001的三期临床入组患者需要吸氧,按照中国的新冠诊疗指南来看,这已经属于重型患者。因此,这时再使用干扰素治疗作用有限,临床失败也有迹可循。而TOGETHER研究中的Lambda,针对的是高危人群中的早期感染者,也即轻症患者。

简而言之,干扰素种类的选择和用药时机,都可能关系着干扰素能否在治疗新冠的后期临床试验中获得成功

② 三期临床之后,Eiger扭亏,国内回暖

尽管TOGETHER的数据不俗,这却并非Lambda的首秀。Eiger从BMS获得Lambda的全球授权,而BMS则是在2010年以8.85亿美元收购ZymoGenetics时获得该药。

早前,BMS已在三期临床中证明聚乙二醇干扰素Lambda对治疗丙型肝炎病毒安全、有效,副作用要比聚乙二醇干扰素α干扰素(派罗欣)要小,但由于小分子药物治疗丙型肝炎效果更好,用药周期更短,BMS忍痛将之贱卖给Eiger,而Eiger用这款药物开发丁型肝炎这种孤儿药适应症。

2019年8月,FDA基于单药II期临床研究LIMT的数据,授予Lambda在丁型肝炎上的突破性疗法资格。该项研究中,33例丁型肝炎病毒(HDV)感染患者接受治疗,24周后持久病毒学应答率为36%。

但Lambda至今仍未上市。Eiger的现有管线中,主要都是针对孤儿症。唯一上市产品是2020年11月获批的Zokinvy,用于治疗Hutchinson-Gilford早老综合征(HGPS或早衰症)和早衰样核纤层蛋白病。这两种适应症都属于超罕见、遗传的过早衰老疾病,会加速年轻患者的死亡率。

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罕见病市场固然可以获得相当高的定价,可患者基数和支付能力也限制了产品创收。2021年,Eiger的收入只有1214.2万美元,全部来自Zokinvy。这显然无法填补2390万美元的销售和一般行政管理费用,更遑论同期6443.6万美元的研发支出。2021年财报显示,Eiger净亏损3391.7万美元。

此次Lambda三期临床的数据,让Eiger看到跨入更广阔的抗病毒市场并扭亏为盈的希望。毕竟,同样是长期未推出一款产品的Moderna,凭借一款新冠mRNA疫苗,已经开始撼动传统疫苗四巨头的版图。

Eiger计划与FDA讨论研究结果,并尽快提交EUA。Eiger总裁兼首席执行官David Cory称,TOGETHER研究的数据表明,“单次皮下注射Lambda有潜力成为一种方便、‘一次性’的治疗方法,以降低新冠患者的严重程度,减少住院和死亡”。

如果顺利,Lambda也将成为首款投入新冠治疗市场大规模使用的干扰素药物。在小分子、中和抗体等现有方案之外,为再度严峻的新冠疫情形势,提供更多的防控选择。

至于国内方面,公开资料显示,现阶段布局λ干扰素赛道的企业有2家。

其中,德益阳光主要聚焦于肠道病毒感染,走的是孤儿药开发思路,所开发的PSP001用于治疗造血和实体器官移植患者的慢性诺如病毒肠炎。截至发稿日,PSP001在美国已经开展一期临床,未查到其在国内注册的相关消息。

另外一家则是位于杭州的990am金沙生物。990am金沙生物的λ干扰素产品代号为XW001,采用雾化吸入溶液这种特殊剂型,主要聚焦于呼吸道病毒感染的治疗,已获批用于呼吸道合胞病毒(RSV)感染的治疗,在健康志愿者中开展的一期临床研究已接近尾声。

与此同时,XW001吸入溶液还在中国获批用于新冠病毒治疗,并且在拉丁美洲同步启动了二期临期研究。相较于Eiger一周一次的皮下注射给药,XW001的雾化吸入给药方式,能使药物更快速到达肺部,起效更快;并且,后者也大大降低了药物的系统暴露,安全性理论上将更高。

此次Eiger发布Lambda振奋人心的数据之后,能否带动国内干扰素抗病毒领域的回暖,甚至在新冠治疗上取得突破?我们拭目以待。


参考资料

1. Eiger's Single-dose Peginterferon Lambda for COVID-19 Reduced Risk of Hospitalization or ER Visits by 50% in a Predominantly Vaccinated Population in Phase 3 TOGETHER Study;Eiger

2. 干扰素治新冠的AB面:从大涨超400%,到暴跌近八成;同写意

3. The interferon landscape along the respiratory tract impacts the severity of COVID-19;Cell



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